혁신신약 개발 전문기업 큐리언트(코스닥 115180)가 CDK7 저해제 모카시클립(Mocaciclib, Q901)을 활용해 항체약물접합체(ADC)의 항암 효과를 높이는 분자 기전을 규명했다.
큐리언트는 모카시클립이 토포아이소머레이즈 I(TOP1) 저해제를 기반으로 하는 ADC의 항암 효과를 높인다는 연구 결과가 국제 학술지 ‘사이언스 어드밴스(Science Advances)’에 게재됐다고 1일 밝혔다. 이번 연구에는 큐리언트와 포항공과대학교(POSTECH), 미국 국립암연구소(NCI), 메릴랜드 주립대학교 연구진이 참여했다. 사이언스 어드밴스는 미국과학진흥회(AAAS)가 발행하는 국제 학술지다.
연구진은 모카시클립의 선택적 CDK7 저해 작용이 발암 전사 인자인 MYC와 E2F를 통한 전사 활성화를 억제하고, 이를 통해 암세포의 항암제 반응을 높일 수 있다는 점에 주목했다. 특히 DNA 손상 복구 과정에 관여하는 DNA 상동 재조합 수선(Homologous Recombination Repair, HRR) 유전자의 발현을 억제함으로써 TOP1 저해제 기반 ADC의 효능을 높이는 분자 기전을 규명했다.
HRR은 DNA 손상을 복구하는 데 관여하는 기전으로, 관련 유전자 발현의 변화는 항암 치료 반응과 연관될 수 있다. 이번 연구는 CDK7 저해를 통해 HRR 유전자 발현을 억제하고 TOP1 저해제 기반 ADC에 대한 암세포의 민감도를 높일 수 있다는 근거를 제시했다.
전임상 모델에서도 병용 효과가 확인됐다. 연구진은 모카시클립을 엔허투(T-DXd), 트로델비(SG) 등 TOP1 저해제 기반 ADC와 병용했을 때 항암 효과가 향상되는 결과를 확인했다. 이를 통해 모카시클립이 기존 ADC 치료의 효과를 보완할 수 있는 병용 약물 후보로서 가능성을 제시했다.
이번 연구 결과는 CDK7 저해제와 TOP1 저해제 기반 ADC를 병용하는 전략뿐 아니라 두 기전을 하나의 약물에 결합하는 이중 페이로드 ADC 개발에도 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
남기연 큐리언트 대표는 엔허투와 트로델비 등 TOP1 저해제 기반 ADC가 항암 치료에 활용되고 있지만 무진행 생존기간과 반응률을 개선할 여지가 남아 있다고 설명했다. 이어 HRR 결핍과 항암 치료 반응의 연관성을 보여주는 임상 결과들이 보고되고 있다며, 이번 연구가 CDK7 저해제를 통한 TOP1 저해제의 항암 효과 보완 원리를 밝히고 병용 요법 및 이중 페이로드 ADC 개발의 과학적 근거를 제공할 것이라고 밝혔다.
큐리언트는 이번 연구를 토대로 모카시클립과 ADC를 병용하는 임상연구를 진행하고 있다. 아울러 CDK7 저해제와 TOP1 저해제를 함께 탑재한 이중 페이로드 ADC 후보물질 QP101을 개발 중이다. 동일한 페이로드 조합을 여러 항체 표적에 적용하는 플랫폼의 상업화를 위한 파트너십도 추진하고 있다.
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